PharmaMar acorralada: los revisores y los datos desmontan el Aplidin

por | 12 Ene 2022

“Mi principal preocupación es que se elabora la conclusión sobre la efectividad de la plitidepsina [la molécula que conforma el Aplidin] para el covid-19, incluso cuando el diseño del estudio no era adecuado para evaluar la efectividad (…) y, discutiblemente, tampoco la eficacia”. Así de contundente se mostraba con PharmaMar uno de los científicos encargados de la revisión por pares de su último artículo publicado en Life Science Alliance. Una premisa, entre otras, que se comparte a lo largo de las 36 hojas de correcciones que tiene la publicación. Y que, sin embargo, no han frenado la exaltación.

Y es que la historia se ha vuelto a repetir. Con el mismo principio: una notificación a la Comisión Nacional del Mercado de Valores (CNMV) en alusión a la efectividad de su medicamento Aplidin contra el covid-19. Y seguido del ya habitual despegue de sus acciones. En concreto, casi un 18%. Un júbilo en el que parece importar poco que los números no cuadren. Tampoco parece ser relevante que los escasos números aportados estén por detrás de otros fármacos ya en el mercado. Incluso, se prefiere hacer oídos sordos a las muchas advertencias de los expertos que han revisado el estudio publicado palabra por palabra.

Así, a primera hora de la mañana la firma emitía su comunicado al regulador. Aunque la publicación ya se podía leer por la noche. Pero quién quiere leerse un tostón de 22 hojas, que son 14 menos que las correcciones, repleta de términos técnicos. Para evitar las molestias de periodistas e inversores, PharmaMar se prestó a sintetizar los datos más importantes del estudio. Eso sí, a su parecer (y algo ajenos a la realidad). El más importante, y que ha acaparado los titulares, es que el fármaco “tiene actividad” contra infecciones por ómicron y delta.

 

APLIDIN DE PHARMAMAR APENAS SUPUSO UNA MEJORA REAL PARA LOS PACIENTES

Una noticia estupenda de no ser por algunas matizaciones. En primer lugar, el estudio publicado no hace ninguna alusión a ómicron o delta en pacientes. Los más débiles de espíritu pueden intentar buscar en el PDF del estudio ambos términos. Incluso para aquellos con todavía menos ganas haremos spoiler y diremos que es cero. Aun así, se presenta en cierto modo la actividad frente a estas variantes, pero simplemente en el laboratorio (que es lo significa in-vitro). La vida real es mucho más complicada. De hecho, no hace demasiado la compañía llegó a afirmar que era un 2.800% más potente que el Remdesivir.

 

José María Fernández Sousa, presidente de PharmaMar

José María Fernández Sousa, presidente de PharmaMar

 

Pero detalles nimios aparte, el estudio publicado en Life Science Alliance es muy valioso porque muestra los primeros resultados reales en pacientes. En concreto, el estudio sigue la pista de 45 pacientes que son tratados con Aplidin y dexametasona. Algo peculiar, dado que si es tan potente no se sabe por qué se necesita complementar con una sustancia que está comprobado que mejora el estado de los infectados con covid. La cuestión no es baladí; de hecho, algunos de los científicos encargados de revisar el artículo hacen alusión a ello cuestionando la eficacia del fármaco de PharmaMar.

Aunque lo importante es el resultado de esas 45 personas. ¿Cuántas se sanaron en una semana? Apenas 23 de ellas, en otras palabras, una “eficacia” (que no es tal) que apenas llega al 50%. Pero ya no es recuperarse más rápido de lo normal, que en eso consiste un medicamento, sino si ayudó a que el resto no tuvieran más problemas. La respuesta es que no. Así, los datos aportados en la revista indican que ocho pacientes (un 16%) “requirió ventilación invasiva no mecánica”. Al menos otros seis (un 13,6%) tuvieron que acudir a la unidad de cuidados intensivos. Por último, tres de ellos murieron (un 6,7%).

 

SIETE DE CADA DIEZ PACIENTES DE PHARMAMAR SUFRIERON EFECTOS ADVERSOS

Al final, los datos reales mostrados en el ensayo dejan mucho que desear. En primer lugar, porque no son mucho mejores a los que ya hay en el mercado. De hecho, el tan vilipendiado Remdesivir mostraba una recuperación rápida para el 73% de los pacientes tratados, según los datos aportados. Además, no solo se trata de la recuperación de los infectados, sino de los efectos secundarios que provoca. Una nueva clasificación en la que las cifras son preocupantes. Así, tres pacientes tuvieron eventos adversos de hipersensibilidad, de hecho, uno de ellos tuvo que abandonar el tratamiento. Además, el 42,2% presentó náuseas, el 15,6% vómitos y el 6,7% diarrea.

En definitiva, siete de cada diez pacientes tratados sufrieron algún evento adverso. Una cifra que resulta curiosa porque visto así se podría decir del Aplidin que es bastante más probable que te confiera un efecto secundario (un 71%) a que te cure (un 50%). Aun así, esa segunda premisa, de la de sanar a los pacientes, hay que ponerla en entredicho porque el ensayo se ejecutó sin un brazo de control. Por lo general, un estudio cuenta con un grupo al que se le facilita el fármaco y otro al que se le da placebo. Obviamente, así se puede observar si la mejoría es por el medicamento o no.

 

PharmaMar

PharmaMar informa del uso de la Dexametasona, gráfico incluido en el estudio.

 

El gran problema del Aplidin es que sin ese control no se puede hablar de efectividad o eficacia. De hecho, esa es la gran crítica que hacen los científicos encargados de revisar el artículo. “Incluso cuando los resultados secundarios pretendían determinar la eficacia preliminar de la plitidepsina, hay una serie de factores que pueden no permitir concluir la eficacia preliminar a partir de estos resultados en ausencia de un grupo de referencia (es decir, un grupo de control) para esta enfermedad en particular”, señala precisamente uno de ellos.

 

LOS EXPERTOS DE LA PROPIA REVISTA DUDAN DE LA EFICACIA DEL APLIDIN

Una crítica que se centra, principalmente, en tres características. En primer lugar, “los picos de carga viral alrededor del momento del inicio de los síntomas y una reducción de la carga viral o tener una PCR negativa son situaciones que se espera que ocurran a corto plazo para todos los pacientes con covid-19 debido al curso natural de la enfermedad”. A su vez, también se explica que los resultados clínicos “se refieren a eventos que también podría esperarse que ocurrieran en una fracción de pacientes independientemente de las intervenciones”.

 

Se podría decir del Aplidin de PharmaMar que es bastante más probable que te confiera un efecto secundario (un 71%) a que te cure (un 50%)

 

Además, advierte de que al tratarse de un ensayo de Fase I que tiene “los pacientes incluidos en este estudio ya tienen un menor riesgo de experimentar progresión de la enfermedad (…) Por lo tanto, estos resultados no se pueden utilizar para concluir la eficacia preliminar sin un grupo de comparación”. Por último, “el uso de dexametasona, que se ha demostrado que mejora los resultados en pacientes hospitalizados con COVID-19 que requieren oxigenoterapia, es un factor de confusión importante y podría ser más apropiado referirse a la eficacia preliminar de plitidepsina más dexametasona en cualquier caso”.

 

¿UN FINAL DE LA PELÍCULA YA CONOCIDO?

Pese a esas contundentes palabras, hay muchas más quejas. “Otra observación importante es que los autores no han proporcionado el protocolo de investigación para su ensayo clínico registrado (…) Es una buena práctica proporcionar el protocolo de investigación para el escrutinio no solo durante la revisión por pares, sino también antes de que se publique el estudio (idealmente) o junto con el artículo publicado”. En el caso de otros correctores, apuntan directamente al formato: “La resolución del panel C es tan mala que no podemos leer el texto (…) Tómelo en serio, ya que todo este error podría hacer que el revisor piense que no se está tomando esta presentación en serio cuando las cifras no son legibles”.

Todavía peor es la interpretación de algunos de los resultados al aplicar distintas dosis. Hasta el punto de que se pone en tela de juicio la posible eficacia del Aplidin de PharmaMar. Así, uno de los revisores señala que “lamentablemente, los resultados mostrados en la figura 4 [uno de los cuadros principales del estudio] pueden argumentar en contra de la eficacia de Aplidin, ya que no hay un efecto progresivo del aumento de la dosis de plitidepsina en los diferentes parámetros seguidos”.

En definitiva, la exaltación de los accionistas de PharmaMar no termina de casar con la profundidad de los datos. Más si cabe cuando las pocas evidencias que hay no son mejores que lo que había, Remdesivir, y está muy por detrás de lo que acaba de llegar como los fármacos de Merck o Pfizer. Especialmente, este último. Y, lo peor de todo, es que los datos no son ni siquiera concluyentes (podrían ser peor, pero difícilmente mejor) como advierten los revisores: “El autor siempre afirma que la plitidepsina es responsable de la mejora, pero todos sabemos que la heterogeneidad entre los pacientes con covid-19 en términos de recuperación es bastante grande, por lo que los autores no tienen pruebas sin un control adecuado para afirmar que el Aplidin es responsable de ello”.

Las advertencias son demasiado específicas y duras como para mirar a otro lado. A falta de más datos concluyentes que puedan cambiar la película, el guión podría repetirse. Y a la notificación, y el despegue posterior, le sigue la dura caída. Al menos antes cotizaba en 120 euros por acción (llegó a los 148 euros), pero ahora en 64 euros, un batacazo similar puede acabar con los ahorros de muchos pequeños inversores.

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